Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale correspond à l’incapacité des reins à filtrer et à nettoyer correctement le sang de l’organisme. Elle peut survenir de manière brutale mais transitoire, par exemple en lien avec une infection grave ou une hémorragie. On parle alors d’insuffisance rénale aiguë. L’insuffisance rénale chronique se définit quant à elle comme la perte progressive de la capacité des reins à exercer leurs fonctions. Silencieuse au départ, cette maladie conduit irrémédiablement à la destruction quasi complète de la fonction rénale. En France, plus de 93 000 personnes qui en sont atteintes nécessitent un traitement dit « de suppléance » : dialyse ou transplantation rénale. Il est donc important d’intensifier les recherches sur la découverte de marqueurs diagnostiques précoces et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront une meilleure prise en charge de la maladie.

Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Jacques Boffa (service Néphrologie et dialyses de l’hôpital Tenon, AP-HP, unité 1155 Inserm/Sorbonne Université) et Christos Chatziantoniou (unité 1155 Inserm/Sorbonne Université), CoRaKiD, Paris.

Comprendre l’insuffisance rénale chronique

L’insuffisance rénale chronique (IRC) correspond à la destruction progressive et irréversible des reins. Ses causes sont diverses et parfois inconnues, mêlant des facteurs génétiques, environnementaux et physiologiques (comme le vieillissement) ou pathologiques (comme des maladies métaboliques ou auto-immunes).

Les complications associées à l’insuffisance rénale découlent de la variété des fonctions remplies par les reins. Leur rôle le plus connu est de filtrer le sang pour éliminer les déchets issus du métabolisme (urée, créatinine, acide urique...). Ils servent également à maintenir constant le niveau d’eau dans le corps et à équilibrer les taux de sels minéraux nécessaires à l’organisme, comme le potassium, le phosphore ou le sodium. Ils produisent aussi des hormones et des enzymes indispensables à la fabrication des globules rouges, à la régulation de la pression artérielle et à la fixation du calcium. Si aucun traitement n’est appliqué et que les deux reins d’un patient ont perdu plus de 85 % de leur fonction (stade terminal de la maladie), l’insuffisance rénale chronique est mortelle.

Environ 10 000 nouveaux patients par an au stade terminal

La maladie rénale chronique se manifeste rarement avant 45 ans, et sa prévalence augmente avec l’âge, notamment après 65 ans. En raison du vieillissement de la population et de l’augmentation du nombre de personnes atteintes de diabète et/ou d’hypertension (les deux causes principales de la maladie), le nombre de patients qui souffrent d’insuffisance rénale chronique ne cesse d’augmenter. À l’échelle mondiale, les maladies rénales sont devenues la 10^e cause de décès en 2019 et devraient devenir la 5^e cause d’ici 2040.

En France, le réseau épidémiologique et information en néphrologie (REIN) répertorie les patients atteints d’insuffisance rénale chronique terminale pris en charge par dialyse ou qui ont bénéficié d’une greffe rénale. Fin 2023, il recensait environ 90 000 patients. Près de 10 000 nouveaux patients sont pris en charge chaque année, dont un tiers reçoivent une greffe.

Mais la maladie rénale chronique reste longtemps asymptomatique, parfois des années, et sa prévalence à des stades qui ne nécessitent pas encore de traitement de suppléance (dialyse ou greffe) est difficile à évaluer. On estime que 1,5 à 2,1 % des adultes, dont 6,5 à 9,9 % des 65–74 ans seraient concernés, soit environ 1,6 millions de Français. Le dépistage de l’insuffisance rénale chronique est un enjeu majeur de santé publique et devrait être systématique chez les personnes à risque : hypertendus, diabétiques, obèses, insuffisants cardiaques…

Les causes de la maladie 

Les causes principales de l’insuffisance rénale sont désormais le diabète et l’hypertension artérielle.

Chaque rein est composé de milliers de petites sous-unités, appelées néphrons, qui comprennent chacune un glomérule, une sorte de pelote de capillaires sanguins qui permet la filtration du sang pour former l’urine, relié au reste du rein par un tubule. L’hyperglycémie diabétique, c’est-à-dire un excès de sucre dans le sang, induit une détérioration des petits vaisseaux sanguins au niveau des glomérules : à terme, cela entraîne le dysfonctionnement des reins. On parle alors de néphropathie diabétique. Il s’agit de la première cause d’insuffisance rénale nécessitant de recourir à la dialyse dans les pays développés, avec une proportion qui augmente et un âge de survenue qui baisse. La néphropathie diabétique constitue 30 à 40 % des nouveaux cas d’insuffisance rénale chronique terminale à travers le monde. 

L’hypertension artérielle altère également les vaisseaux sanguins, avec un risque de rétrécissement des petites artères rénales pouvant conduire à une diminution de la vascularisation et à une défaillance rénale. La néphropathie hypertensive représentait environ 25 % des nouveaux cas d’insuffisance rénale chronique terminale en 2020.

D’autres néphropathies peuvent impliquer différents mécanismes, inflammatoire, dégénératif ou génétique. Elles sont souvent détectées « par hasard », à l’occasion d’une analyse de sang ou d’urine réalisée pour un autre motif.

Les glomérulonéphrites primitives sont des atteintes des glomérules entraînent progressivement leur destruction. D’origine infectieuse, génétique ou encore auto-immune, elles répondent à des traitements spécifiques dès lors qu’elles sont diagnostiquées. Alors qu’elles étaient la cause majeure d’insuffisance rénale dans les années 1990, elles ne concernent désormais plu que 10 à 12 % des patients.

Les pyélonéphrites résultent d’infections bactériennes répétées des voies urinaires hautes, souvent par E. coli. Elles sont à l’origine d’environ 4 % des nouveaux cas d’insuffisance rénale.

L’insuffisance rénale peut également être la conséquence d’une maladie génétique héréditaire qui affecte les reins. La polykystose est la plus fréquente d’entre elles avec 800 000 personnes touchées en France. Elle se manifeste par l’apparition progressive de kystes le long du tubule qui récupère les déchets filtrés par le glomérule. En proliférant et en grossissant, ces kystes envahissent les reins et empêchent leur fonctionnement normal. La maladie est à l’origine de 5,4 % des nouveaux cas d’insuffisance rénale répertoriés en 2015. 

Freiner l’évolution de la maladie

Lorsqu’une maladie rénale est diagnostiquée, l’objectif est d’intervenir le plus précocement possible pour en traiter la cause et ralentir la progression de la destruction des fonctions rénales.

Cause et conséquence de l’insuffisance rénale chronique, l’hypertension doit être contrôlée par un régime pauvre en sel et par un traitement hypotenseur. Il convient également de réduire les autres facteurs de risque cardiovasculaire, ainsi que d’éviter les médicaments néphrotoxiques ou d’adapter leur posologie.

Un traitement dit « néphroprotecteur » peut être utilisé. Il est destiné à freiner la progression de la maladie en protégeant les reins à l’aide de médicaments anti-hypertenseurs (bloqueurs du système rénine-angiotensine et inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose). Ces médicaments diminuent la pression artérielle au sein des glomérules, réduisent le passage anormal de protéines dans l’urine, et ralentissent le déclin de la fonction rénale au cours du temps. Leur utilisation peut retarder de plusieurs mois ou années l’évolution de l’insuffisance rénale vers son stade terminal. 

D’autres traitements symptomatiques peuvent être prescrits pour aider les reins à fonctionner, à produire les protéines qu’ils secrètent naturellement, éliminer les déchets ou palier d’autres déficits. Certains médicaments favorisent la production de globules rouges (l’érythropoïèse), augmentent l’élimination de l’eau et du sel en excès dans l’organisme, réduisent l’absorption du phosphore, assurent des apports suffisants en vitamine D et calcium... 

L’adoption d’une bonne hygiène de vie permet elle aussi de ralentir la destruction des reins. L’arrêt du tabac et l’adoption d’un régime alimentaire adapté est indispensable (réduction des protéines animales et des apports en phosphore, sodium, potassium, lipides, hydratation suffisante), tout comme l’exercice physique quotidien. 

Pallier les défaillances fonctionnelles du rein

Chez certains patients, la fonction rénale peut être stabilisée au stade terminal pendant plusieurs années. Au-delà, elle doit le plus souvent être suppléée par une transplantation rénale ou par une méthode d’épuration du sang via une dérivation extracorporelle (l’hémodialyse) ou péritonéale (la dialyse péritonéale).

L’hémodialyse permet de filtrer le sang à travers une membrane artificielle. La procédure dure 4 heures et doit être renouvelée trois fois par semaine. Elle doit s’accompagner d’une prescription d’érythropoïétine (une protéine normalement produite par les reins, nécessaire à la production de globules rouges) et d’une alimentation adaptée pour pallier les anomalies métaboliques non corrigées par ce traitement, comme l’anémie et les déséquilibres en calcium et en phosphore. 

Développée dès les années 1930, la dialyse péritonéale utilise comme membrane filtrante le péritoine du patient (c’est-à-dire la membrane qui tapisse les parois de son abdomen et recouvre les organes qu’il contient). Il existe toutefois des contre-indications, par exemple en cas de cicatrices internes, de hernie abdominale ou encore de diverticulose colique. En outre, la capacité de filtration du péritoine diminue avec le temps, ce qui limite son utilisation à environ 5 ans.

Le développement des techniques de dialyse quotidienne à domicile connaît un essor important, améliorant la qualité de vie d’un grand nombre de patients. 

Pour en savoir plus sur la dialyse

Les enjeux de la recherche

La recherche biomédicale française est très active dans le domaine de la physiologie et des maladies rénales, avec des équipes Inserm reconnues qui ont contribué aux formidables progrès thérapeutiques accomplis ces dernières années. Ces progrès reposent sur une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et/ou l’identification de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques qui permettent d’adapter les stratégies thérapeutiques. La prise en charge de plusieurs formes d’insuffisance rénale a nettement progressé avec l’arrivée de nouveaux traitements comme les inhibiteurs de SGLT‑2 ou la finérénone qui ralentissent la progression de l’insuffisance rénale terminale liée au diabète. Des innovations thérapeutiques récentes concernent aussi des formes rares de la maladie, comme l’hyperoxalurie primaire. Et d’autres progrès sont attendus, avec de nouvelles cibles thérapeutiques à l’étude comme la lipocaline ou encore la calprotectine (voir plus loin).

À terme, l’objectif est de réussir à régénérer les reins malades, notamment grâce à la thérapie cellulaire. Mais avec plus de 50 types de cellules entrant dans leur architecture, ces organes sont d’une grande complexité et cette perspective est encore très lointaine.

Mieux comprendre le fonctionnement rénal

Un important travail de recherche fondamentale consiste à toujours mieux décrire la physiologie et le fonctionnement des reins.

Au Centre de recherche des Cordeliers à Paris, une équipe Inserm travaille sur le tubule rénal. C’est dans cette partie du néphron, consécutive au glomérule, que se forme l’urine définitive. Les chercheurs explorent notamment les rôles des transporteurs de sodium, de chlore, de calcium et de magnésium dans la fonction rénale. Dans le même centre, une autre équipe étudie le rôle des récepteurs minéralocorticoïdes dans les reins. Ils agissent comme régulateur de l’expression génique et sont impliqués dans la sévérité des maladies rénales aiguës. Une molécule activatrice de ce récepteur a été découverte, la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) : elle est considérée comme une cible thérapeutique.

À l’Institut Necker-Enfants malades, des chercheurs Inserm étudient les mécanismes de régulation génique et de formation des reins. Ils se focalisent en particulier sur deux facteurs de transcription (des régulateurs de l’expression des gènes), HNF1A et HNF1B : des mutations qui les affectent sont en effet associées à des anomalies congénitales du rein et à l’apparition du diabète. D’autres gènes impliqués dans le développement de maladies rénales héréditaires sont étudiés à l’Institut Imagine : CTNS, NPHS2 et NPHP1.

Décrire la physiopathologie et l’évolution des maladies rénales

De nombreuses équipes cherchent à mieux décrire les mécanismes physiopathologiques des différentes maladies rénales. Elles explorent leurs causes et leurs liens avec les facteurs de risque et maladies cardiovasculaires.

À l’hôpital Tenon à Paris, l’unité Inserm CoRaKiD se consacre depuis plus de 60 ans à l’étude des mécanismes de progression de l’insuffisance rénale chronique. Elle s’intéresse notamment aux facteurs de risque cardiovasculaires et valide de nouvelles cibles thérapeutiques contre la fibrose rénale ou les glomérulonéphrites. Les scientifiques recherchent des molécules naturellement présentes dans l’organisme dont l’activation protégerait contre les maladies rénales, ou encore des biomarqueurs prédictifs la fonction rénale pour guider le traitement. Au sein de cette unité, une équipe étudie les néphropathies cristallines secondaires à une accumulation anormale de cristaux (lithiase ou « calculs »). Elles entraînent des lésions tissulaires rénales et un risque majeur d’insuffisance rénale chronique. Des chercheurs ont démontré l’effet nocif de certains produits utilisés dans le lissage brésilien. D’autres ont breveté un médicament qui prévient les dépôts d’oxalate de calcium à la base de calculs rénaux dans l’hyperoxalurie primaire, une pathologie rénale au pronostic dramatique.

Au Centre de recherche de Cordeliers, les chercheurs s’intéressent davantage aux mécanismes de l’insuffisance rénale aiguë et caractérisent les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les réponses cellulaires au stress aigu ainsi que leurs conséquences structurelles et fonctionnelles pour les reins. 

D’autres équipes se spécialisent dans l’étude de maladies rénales spécifiques, comme au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (PARCC) où des recherches portent sur la glomérulosclérose segmentaire focale (une glomérulonéphrite à progression rapide), la néphropathie diabétique, ou encore la néphropathie drépanocytaire. Enfin, au Centre de recherche sur l’inflammation à l’hôpital Bichat, une équipe Inserm s’intéresse aux maladies rénales autoimmunes comme la néphropathie IgA. Elle a permis des avancées considérables sur cette pathologie et d’autres.

Développement d’outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques

Les équipes qui développent les connaissances sur les maladies rénales découvrent régulièrement de nouvelles cibles thérapeutiques. À l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires de Toulouse, des chercheurs Inserm se concentrent sur la découverte de molécules potentiellement capables de ralentir la progression de la maladie rénale et ses complications cardiovasculaires. Cette équipe est leader mondial pour les analyses protéomiques urinaires (composition en protéines dans les urines). Elle a récemment mis en évidence le rôle d’une protéine pro-inflammatoire appelée calprotectine, fortement associée au développement de complications cardiovasculaires et à la mortalité des patients.

De nouveaux outils diagnostiques ou pronostiques voient également le jour. Un diagnostic peut désormais être posé grâce à l’étude du génome du patient (génomique), par exemple à l’hôpital Tenon à Paris dans l’unité Inserm CoRaKiD. Cette approche génétique permet de poser un diagnostic chez des patients qui ont une néphropathie d’origine indéterminée (environ 30 % des cas) et permet d’identifier des variants génétiques à l’origine d’insuffisances rénales aigües. Cette même unité développe une approche de biopsie liquide (recherche d’ADN libre circulant dans le sang) afin d’identifier les dommages cellulaires chez des patients atteints d’insuffisance rénale aiguë.

Des équipes travaillent également à l’amélioration de la transplantation rénale. C’est le cas au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris où des chercheurs identifient de nouveaux biomarqueurs de lésions précoces du greffon dans le cadre du projet EU-TRAIN (EUropean TRAnsplantation and Innovation) financé par la Commission européenne. En collaboration avec d’autres équipes, ils ont validé le premier algorithme universel de prédiction du risque de perte de rein greffé (Ibox). Cet outil de prédiction individuel permet d’améliorer le suivi des patients et facilite la recherche clinique.

Épidémiologie et évaluation des prises en charge

Au Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, une équipe Inserm étudie notamment l’épidémiologie des maladies rénales et cardiovasculaires. Elle évalue des stratégies de prévention et de traitement qui visent à réduire l’impact de ces maladies sur la qualité de vie, l’espérance de vie, et les ressources de santé. L’équipe coordonne entre autres la cohorte nationale CKD-REIN (Chronic Kidney Disease-Renal Epidemiology and Information Network) sur la maladie rénale chronique. La constitution de cette cohorte facilite la compréhension des déterminants sociaux, culturels, environnementaux, familiaux et génétiques des maladies rénales, dans le but de progresser vers une médecine personnalisée, adaptée à chaque profil de patient.

Pour aller plus loin

• Néphropathie chronique grave – guide ALD de la Haute autorité de Santé
• Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation
• Fondation du rein
• L’IRC en BD