Infertilité

Des difficultés à concevoir d'origines multiples

  • Publié le : 19/09/2019
  • Temps de lecture : 15 min

    • En France, environ un couple sur huit consulte en raison de difficultés à concevoir un enfant. Dans trois quarts des cas, l’infertilité est d’origine masculine, féminine, ou elle associe les deux sexes. Dans 10 à 25% elle n’est pas attribuable à un défaut spécifique d’un des deux partenaires. Une prise en charge médicale peut résoudre un certain nombre de cas d’infertilité et la procréation médicalement assistée permet de contourner la plupart des difficultés. Les chercheurs tentent néanmoins de mieux comprendre les facteurs génétiques et environnementaux sous-jacents.

    Dossier réalisé en collaboration avec Daniel Vaiman (unité Inserm 1016, Institut Cochin, Paris), Luc Multigner (unité Inserm 1085, Irset, Rennes) et Nadine Binart (unité Inserm 1185, Faculté de médecine Paris sud, Le Kremlin-Bicêtre) 

    10% des couples restent infertiles après 2 ans de tentative
    Jusqu'à 25% des cas d'infertilité sont inexpliqués
    Des causes médicales, génétiques, environnementales

    Comprendre l’infertilité

    L’infertilité est la difficulté à concevoir un enfant. La probabilité de survenue d’une grossesse au cours d’un mois ou d’un cycle menstruel, chez un couple n’utilisant pas de contraception, est de l’ordre de 20 à 25%. On parle d’infertilité en cas d’absence de grossesse malgré des rapports sexuels non protégés pendant une période d’au moins 12 mois. D’après les données de l’Enquête nationale périnatale (ENP) et de l’Observatoire épidémiologique de la fertilité en France (Obseff), 15 à 25% des couples sont concernés. Ces chiffres tombent à 8% – 11% après deux ans de tentative. 

    Il est à noter qu’entre un tiers et la moitié des grossesses surviennent après six mois de tentatives. Ce faible « rendement reproductif » par rapport à d’autres espèces animales s’expliquerait en partie par un fort taux de fausses-couches spontanées, très tôt au cours de la grossesse, la plupart n’étant même pas décelée. Ce phénomène concernerait la moitié des conceptions et s’expliquerait par des défauts développementaux très précoces pour de nombreux embryons humains. Ils semblent souvent liés à des anomalies de nombre de chromosomes, non viables. 

    Indépendamment de cela, la fécondation résulte d’un processus complexe qui fait intervenir de très nombreux facteurs : chaque étape du déterminisme sexuel, de la gamétogenèse et de la fécondation fait intervenir d’innombrables mécanismes finement orchestrés. Il suffit que l’un d’eux soit altéré chez la femme ou chez l’homme pour entraîner une infertilité dans un couple. 

    Dans trois quarts des cas, l’infertilité est soit d’origine masculine, soit féminine, soit elle associe les deux sexes. Dans 10 à 25% elle est non attribuable à un défaut spécifique d’un des deux sexes : aucune origine n’est retrouvée après un examen clinique des deux partenaires, un bilan hormonal de la femme, l’évaluation de la perméabilité de ses trompes (les conduits qui relient chaque ovaire à l’utérus ne sont pas obstrués) et un spermogramme de son partenaire. 

    Le cycle ovarien, un mécanisme théoriquement réglé comme du papier à musique

    Une fille naît avec un stock complet d’ovocytes dans chacun de ses ovaires. À partir de la puberté et jusqu’à la ménopause, un ovocyte est expulsé chaque mois par l’un des deux ovaires vers le 14e jour du cycle (sachant que ce dernier débute le premier jour des règles). 

    Le cycle ovarien est contrôlé par des hormones produites par les ovaires : la progestérone et les œstrogènes. Au début du cycle leurs concentrations sanguines sont très faibles puis elles augmentent pendant neuf jours. Après le 11e jour, le taux d’œstrogène chute et c’est surtout la progestérone qui est secrétée. Ce cycle hormonal est lui-même régulé par des hormones gonadotropes produites par le système hypothalamo-hypophysaire situé à la base du cerveau : la LH et la FSH. La FSH est surtout secrétée au cours des 14 premiers jours du cycle et favorise la maturation des ovocytes. La LH est produite sous forme de pic juste avant le 14e jour et déclenche l’ovulation. Ovaires et cerveau communiquent par hormones interposées, exerçant un contrôle l’un sur l’autre pour moduler les sécrétions hormonales.
    Pour en savoir plus la régulation du cycle ovarien (animation pédagogique – 3 min)

    La fertilité chez la femme dépend ainsi de plusieurs facteurs : 

    • un nombre suffisant de follicules ovariens contenant des ovocytes de bonne qualité 
    • des secrétions hormonales adéquates 
    • des trompes perméables pour permettre la migration de l’ovocyte et des spermatozoïdes
    • ou encore la présence d’un utérus nécessaire à l’implantation.

    La production des spermatozoïdes, un processus continu au cours la vie

    Chez l’homme, la production de gamètes, ou spermatogenèse, débute à la puberté. Plusieurs centaines de millions de spermatozoïdes sont fabriqués chaque jour dans les testicules à partir de cellules souches (spermatogonies) présentes en périphérie de tubes séminifères. Le processus complet dure environ 74 jours jusqu’à ce que le spermatozoïde mature se détache de la paroi du tube et migre vers l’épididyme où il sera stocké 

    La testostérone, produite à des concentrations à peu près constantes dans les testicules par des cellules de Leydig, est indispensable à la spermatogenèse. Cette production est contrôlée par le cerveau au niveau du complexe hypothalamo-hypophysaire qui libère deux hormones dans le sang : FSH et LH. La LH agit sur les cellules de Leydig pour stimuler la production de testostérone dans le testicule. La FSH agit au niveau des tubes séminifères. Il existe en outre un rétrocontrôle de la testostérone sur le cerveau. Plus sa concentration augmente, plus la production de FHS et LH baisse, et inversement. 

    D’après une étude réalisée dans les années 90 dans trois régions françaises, environ 14% des femmes consulteront un médecin pour infertilité pendant leur vie reproductive. Ces chiffres ont pu évoluer, notamment en raison de la médiatisation des sujets sur l’infertilité qui a fait tomber des tabous, et peut être du recours plus rapide à la procréation médicament assistée en l’absence de grossesse au bout de quelques mois. En France en 2016, 6,9% des femmes ayant eu un enfant ont eu recours à un traitement de l’infertilité, contre 5,7% en 2010. Certaines données suggèrent par ailleurs une baisse de la qualité du sperme dans certaines régions du monde au cours des 50 dernières années. Toutefois, cette tendance n’est pas vérifiée partout et son impact sur la fertilité est très discuté. 

    Les causes d’infertilité

    Chez la femme

    Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) 

    Ce syndrome touche environ 10% des femmes. Il se caractérise par un dérèglement hormonal (LH et FSH), associé à un excès de production de testostérone par les ovaires qui entraînent une hyperpilosité et une absence d’ovulation chez la moitié des femmes concernées. Il s’agit de la première cause d’infertilité chez la femme jeune.
    Pour en savoir plus sur le SOPK

    L’insuffisance ovarienne

    Les femmes naissent avec un stock de follicules susceptibles de conduire à la formation d’ovocytes matures. Ce stock diminue au cours de leur vie, plus ou moins vite selon les femmes, jusqu’à la ménopause. La diminution du stock de follicules s’accompagne en outre le plus souvent d’une altération de la qualité ovocytaire, avec une augmentation du taux de fausses-couche spontanées et d’anomalies chromosomiques fœtales. 

    Ainsi, si la fertilité féminine est optimale entre 18 et 31 ans, la moitié des femmes ne peuvent plus concevoir au-delà de 40 ans et la fonction de reproduction devient quasi nulle après 45 ans. L’âge auquel les femmes décident d’avoir un enfant reculant, elles sont de plus en plus nombreuses à se trouver exposées à une insuffisance ovarienne. D’après les données de l’Insee, l’âge moyen des mères au moment de la naissance d’un enfant est passé de 26,5 ans en 1977 à 30,6 ans en 2018. En 2016, la part des accouchements chez les femmes âgées d’au moins 35 ans était de 21,3 %.

    L’insuffisance ovarienne est la première cause d’infertilité après l’âge de 35 ans et ne peut être corrigée par une assistance médicale à la procréation, à moins de faire appel à un don d’ovocytes. Elle est détectée par des examens biologiques ou échographiques permettant un comptage folliculaire. 

    Ovocyte dans son follicule un jour avant l'ovulation
    Ovocyte dans son follicule un jour avant l’ovulation. ©Inserm/Alain Thébault
    L’insuffisance ovarienne prématurée

    L’insuffisance ovarienne prématurée se définit par une perte folliculaire anormalement importante associée à l’absence de cycle menstruel, avec une ménopause précoce survenant avant l’âge de 40 ans. Elle peut être consécutive au syndrome de Turner (PDF, 180 Ko) (femmes X0) ou provoquée par des traitements de chimiothérapie ou de radiothérapie. Mais dans de nombreux cas, son origine n’est pas identifiée. 

    Elle a probablement une origine au moins partiellement génétique, avec une quarantaine de gènes de susceptibilité identifiés. Par exemple, plusieurs mutations du gène FOXL2 (un acteur majeur de la fonction de cellules ovariennes dites « cellules de la granulosa ») sont associés à une ménopause prématurée, à partir de 30 ans. Par ailleurs, un impact environnemental n’est pas exclu et même suggéré par des travaux récents. 

    L’insuffisance ovarienne prématurée touche 2 à 4% des femmes en âge de procréer.

    La sténose tubaire bilatérale 

    Elle se caractérise par la réduction de la perméabilité des trompes de Fallope, bloquant le passage des spermatozoïdes vers l’ovule. Elle est le plus souvent liée à une infection, impliquant par exemple la bactérie chlamydiae (une des infections bactériennes sexuellement transmissibles les plus fréquentes). Il s’agit de la principale cause d’infertilité dans de nombreux pays, notamment d’Afrique. Plusieurs États ont recommandé un dépistage systématique de cette infection chez les 15–29 ans. 

    Des anomalies utérines 

    L’absence d’utérus (syndrome de Rokitanski ou syndrome de résistance aux androgènes), ou plus fréquemment des malformations, certains polypes de l’endomètre ou encore certains types de fibromes utérins, entraînent des infertilités.

    L’endométriose 

    Cette maladie touche près de 10% des femmes. Elle est due à l’implantation de fragments de tissus identiques à de l’endomètre dans la cavité péritonéale et parfois sur les ovaires. Cette pathologie induit parfois des altérations du profil d’expression des gènes folliculaires, une anomalie du stock de follicules ovariens et des troubles de l’implantation embryonnaire.
    Pour en savoir plus sur l’endométriose

    Chez l’homme

    L’insuffisance testiculaire

    Les anomalies de la spermatogenèse sont de loin les causes les plus fréquentes d’infertilité masculine. Les anomalies peuvent concerner la quantité ou la qualité des spermatozoïdes mais, attention, les résultats des tests utilisés pour rechercher ces anomalies ne permettent pas toujours d’établir un pronostic de succès en fertilité naturelle ou en PMA. En pratique, les anomalies spermatiques sont de mieux en mieux caractérisées, mais leur responsabilité dans l’infertilité n’est pas toujours bien établie. 

    Coupe transversale de testicules
    Coupe transversale de testicules. On distingue les tubes séminifères contenant de nombreux spermatozoïdes ©Inserm/Alpha Pict/Daniel Caro

    L’azoospermie correspond à l’absence totale de spermatozoïdes, l’oligospermie à un très faible nombre de spermatozoïdes et la tératospermie à des anomalies morphologiques qui peuvent perturber la mobilité et la fonctionnalité des spermatozoïdes. Ces anomalies peuvent être : 

    • constitutionnelles (primitives), résultant par exemple d’une mutation génétique,
    • acquises suite à des maladies de type orchite, des accidents (traumatisme, torsion testiculaire) ou d’autres causes.
    • secondaire à un traitement de type chimiothérapie ou radiothérapie dont les effets peuvent être irréversibles, ou encore liées à l’usage de médicaments ou de drogues

    Les insuffisances primitives de la spermatogenèse peuvent avoir une origine génétique, perturbant la structure du spermatozoïde ou d’éléments moléculaires nécessaires à ses fonctions. Des anomalies chromosomiques sont trouvées chez 5% des hommes infertiles. Le plus souvent il s’agit d’anomalies des chromosomes sexuels, parmi lesquelles celle associées au syndrome de Klinefelter est la plus fréquente. La délétion de la région AZFa sur le chromosome Y est une autre anomalie connue pour généralement entraîner l’absence de cellules germinales dans les tubes séminifères. Des altérations de la structure de chromosomes autosomiques (non sexuels) sont aussi associées à des anomalies majeures de la spermatogenèse, aboutissant à la formation de spermatozoïdes anormaux, incapables de féconder un ovocyte. Par exemple, une délétion du gène DEFB 126 est à l’origine d’un déficit en une glycoprotéine appelée defensin. Cette dernière est normalement fixée sur la membrane des spermatozoïdes pendant leur transit dans l’épididyme, facilitant leur transport dans les voies génitales féminines et les protégeant contre le système immunitaire de la femme. 

    Dans de nombreux cas, aucune cause n’est trouvée pour expliquer les altérations du sperme associées à l’infertilité masculine. 

    Par ailleurs, les cas de cancer des testicules sont en augmentation de 1,5% par an sans qu’on en connaisse la cause, et ceux de cryptorchidie croissent de 2,6% par an en France. La cryptorchidie correspond à l’absence d’un ou des deux testicules dans le scrotum. Opérée ou non, elle est fréquemment associée à des altérations de la spermatogenèse chez l’adulte. Cette anomalie résulterait de l’insuffisance d’imprégnation hormonale en androgènes au cours du développement, pouvant découler d’une exposition de la mère à des perturbateurs endocriniens pendant la grossesse ou à des expositions à des substances toxiques dans les générations précédentes. 

    C’est quoi la reprotoxicologie ? – Interview – 1 min 10 – extrait de la série C’est quoi ? (2015)
    Les dysfonctions sexuelles

    Indépendamment des troubles de l’érection et de l’éjaculation d’origine psychogène, des facteurs vasculaires, hormonaux, métaboliques ou neurologiques peuvent entraîner une dysfonction sexuelle. C’est par exemple le cas des lésions médullaires, responsables d’anéjaculation ou d’éjaculation rétrograde. L’infertilité peut être contournée assez facilement quand il est possible de récupérer les spermatozoïdes dans les urines ou de stimuler l’éjaculation de manière appropriée pour réaliser une PMA. 

    Des causes communes aux deux sexes

    Les pathologies hypothalamo-hypophysaires

    Certaines causes d’anomalies ovariennes ou spermatiques sont communes à la femme et à l’homme, comme les pathologies hypothalamo-hypophysaires. Elles sont responsables d’une altération de la production d’hormones pouvant entraîner l’absence d’ovulation (comme l’hypersécrétion de prolactine), ou un déficit de production des spermatozoïdes. Ces pathologies peuvent être la conséquence d’une maladie tumorale ou génétique, ou encore d’une anomalie fonctionnelle, notamment chez la femme, en réponse à un déficit en apports lipidiques ou à une activité physique trop intense par rapport à l’apport alimentaire. 

    Certains traitements

    Les cancers de l’appareil reproducteurs et certains traitements anticancéreux (chimiothérapie) peuvent mener à l’infertilité. Par ailleurs, des études récentes suggèrent que certains médicaments à priori bien tolérés comme des antalgiques, des antihistaminiques ou des antireflux pourraient eux aussi, dans certaines conditions, avoir un impact sur la fonction reproductive. 

    Des facteurs environnementaux

    Des facteurs environnementaux sont également communs aux deux sexes, notamment le tabagisme. Il est susceptible de jouer un rôle négatif à chacune des étapes de la reproduction, chez la femme comme chez l’homme, avec une qualité du sperme altérée chez ce dernier. Ces effets délétères sont probablement liés au stress oxydatif induit par des composants du tabac. Lors de la prise en charge de couples infertiles en procréation médicalement assistée, le tabac est un facteur de mauvais pronostic. 

    D’autres facteurs ont un impact avéré sur la fertilité humaine, comme les foyers de chaleur importante (fours, postes de soudure…) pouvant augmenter la température au niveau des testicules, ou encore l’exposition à certains pesticides comme le dibromochloropropane, à des solvants comme certains éthers de glycol ou à des métaux lourds (plomb). D’autres substances : polluants organiques persistants comme les PCB et les pesticides organochlorés ou encore certains perturbateurs endocriniens de type phtalates sont suspectés de perturber la fonction de reproduction. Mais les données sont trop limitées, voire contradictoires, pour pouvoir statuer. 

    Des facteurs psychiques

    Des facteurs psychiques sont également incriminés, notamment le stress. Il pourrait agir au niveau du cerveau en altérant la production de neurohormones et/ou des hormones gonadotropes dans le système hypothalamo-hypophysaire. Les chances de fécondation seraient diminuées de près de 40% chez les femmes présentant un niveau de stress élevé au moment de la fécondation. 

    Le poids

    Plusieurs études épidémiologiques ont observé une relation dose-effet entre l’IMC et l’hypofertilité des couples. Chez l’homme, le surpoids et l’obésité sont associés à une altération des paramètres spermatiques. Chez la femme, le risque d’infertilité après un an de tentative est augmenté de 27% en cas de surpoids et de 78% en cas d’obésité. Le risque d’anovulation est multiplié par 3 à 4 pour un IMC supérieur à 32 kg/m2.

    Les traitements

    En cas de pathologies ou de troubles métaboliques, différents traitements spécifiques du trouble à l’origine de l’infertilité peuvent être utilisés pour améliorer la fertilité, y compris d’ordre diététique. Des traitements hormonaux peuvent être indiqués, par exemple pour stimuler l’ovulation en cas de SOPK. 

    La procréation médicalement assistée (PMA) permet également de contourner des problèmes d’infertilité. Si elle ne permet pas de remédier aux causes de cette infertilité, elle favorise l’obtention d’une grossesse par manipulation in vitro des gamètes mâles et femelles. En France, en 2015, 3,1% des enfants sont nés suite à une PMA. 

    La fécondation in vitro avec ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) a notamment résolu un grand nombre des problèmes graves d’infertilité masculine (tératospermie, oligospermie sévère) : avec cette technique, seuls quelques spermatozoïdes mobiles sont nécessaires pour obtenir des embryons. Elle consiste en effet à sélectionner un spermatozoïde, puis à l’injecter directement dans l’ovocyte.

    Il faut noter que, paradoxalement, les techniques de PMA augmentent le pourcentage de la population infertile. En effet, avant l’apparition de ces méthodes, des femmes ou des hommes infertiles n’avaient pas de descendants, et par conséquent, des allèles défectueux de gènes modulant la fonction gamétique des deux sexes étaient éliminés par des mécanismes de sélection Darwinienne. La médecine moderne supprime cette sélection et va nécessairement augmenter la proportion d’allèles défectueux dans la population humaine des pays ayant recours à ces techniques. 

    Pour en savoir plus sur les différentes techniques de PMA

    Les enjeux de la recherche

    Mieux comprendre les causes d’infertilité

    Les recherches se poursuivent afin d’en savoir plus sur les facteurs et les mécanismes à l’origine d’infertilité. Les travaux en cours portent tout à la fois sur des aspects génétiques et sur des facteurs environnementaux.

    Ainsi, à l’Institut Cochin (unité Inserm 1016, Paris), l’équipe de Daniel Vaiman s’intéresse aux mécanismes de régulation génétique et épigénétiques de la reproduction, notamment au cours de la spermatogenèse. L’équipe de Nadine Binart (unité 1185, Kremlin Bicêtre) recherche quant à elle les causes génétiques de l’insuffisance ovarienne primaire, à partir de l’analyse du génome de patientes. 

    De nombreux laboratoires travaillent en outre sur l’influence de facteurs externes sur la fertilité. Ils utilisent des modèles animaux, notamment le rat ou la souris, mais leurs résultats devront être confirmés chez l’Homme. Ils utilisent également les données de grandes cohortes de patients destinées à étudier les effets de l’environnement sur la santé. Ces travaux sont complexes à mener en raison de la nécessité de prendre en compte les multi-expositions des individus à l’ensemble des agents environnementaux (pollution atmosphérique, perturbateurs endocriniens, prises de médicaments, ondes électromagnétiques…). Des indicateurs biologiques de la reproduction (qualité du sperme, taux d’hormones LH, FSH, hormones sexuelles) ont été intégrés à la Stratégie nationale de biosurveillance instaurée par le Grenelle de l’Environnement et le Plan national Santé Environnement 2. 

    Vers de nouveaux traitements

    En cas de maladies ou de troubles hormonaux, de nouvelles thérapeutiques spécifiques peuvent améliorer la fertilité. Le laboratoire de Nadine Binart a par exemple identifié une hormone appelée Kisspeptine qui contrôle la sécrétion de GnRH au niveau de l’hypothalamus : elle pourrait permettre de lutter contre l’absence d’ovulation chez les femmes présentant un excès de prolactine en dehors d’un contexte d’accouchement et d’allaitement.

    Préserver la fertilité

    Plusieurs techniques visant à cryoconserver des gamètes ou à préserver les capacités reproductives sont aujourd’hui disponibles. D’autres sont en cours de développement. Le recours à la conservation des gamètes est en théorie systématiquement proposé aux patients enfants ou adultes exposés à un traitement ou une chirurgie pouvant affecter la fertilité. La préservation des gamètes en dehors d’une maladie, dans le but de différer une grossesse pour des raisons personnelles, est autorisée dans certains pays, mais pas en France à ce jour.
    Pour en savoir plus sur les techniques de préservation de la fertilité 

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