Immunothérapie des cancers

Depuis 2010, l’immunothérapie connaît un essor phénoménal dans le domaine du cancer. Au lieu de s’attaquer directement aux cellules tumorales comme le font les chimiothérapies ou encore les radiothérapies, cette approche thérapeutique consiste à activer le système immunitaire du patient, pour l’aider à reconnaître les cellules cancéreuses et conduire à leur destruction. Plusieurs stratégies sont d’ores et déjà utilisées dans le traitement de différents cancers, et les recherches en cours vont permettre d’étendre les possibilités. Un point important à résoudre reste celui de l’identification des patients chez lesquels ces traitements donneront de bons résultats.

Dossier réalisé en collaboration avec Eric Vivier, équipe Cellules innées lymphoïdes, Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (unité 1104 Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université), PU-PH Aix Marseille Université/Assistance publique des hôpitaux de Marseille, directeur scientifique d’Innate-Pharma.

Comprendre l’immunothérapie des cancers

L’immunothérapie agit sur le système immunitaire d’un patient pour l’aider à lutter contre sa maladie. Dans le cas du cancer, elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans la reconnaissance et la destruction des cellules tumorales. 

L’immunothérapie a connu un boom en cancérologie au cours de ces dix dernières années, grâce à l’explosion des connaissances fondamentales sur l’immunologie du cancer. En effet, cette maladie n’est plus considérée du seul point de vue de la tumeur, mais aussi de celui de son environnement dans l’organisme et de ses interactions avec le système immunitaire. On sait désormais que c’est en manipulant cet ensemble que les cellules tumorales parviennent à proliférer hors de tout contrôle. En comprenant de mieux en mieux comment elles procèdent, les chercheurs peuvent aujourd’hui proposer de nouvelles solutions thérapeutiques. 

Les cellules cancéreuses brouillent les signaux du système immunitaire

Les cellules cancéreuses présentent de profonds remaniements génétiques qui leur permettent d’acquérir des propriétés malignes. Elles expriment à leur surface des molécules spécifiques – des antigènes tumoraux – qui les distinguent des cellules saines et sont capables d’induire des réactions immunitaires qui devraient théoriquement entraîner leur élimination (cf. encadré). Mais au fur et à mesure que la maladie progresse, les cellules cancéreuses poursuivent leur transformation et s’adaptent à leur environnement pour l’exploiter à leur avantage et poursuivre leur multiplication.

Ainsi, certains antigènes tumoraux immunogènes cessent d’être exprimés : ce phénomène permet aux cellules tumorales d’échapper à la surveillance du système immunitaire. Les cellules malignes se mettent en outre à produire de nouvelles protéines qui inactivent les défenses de l’organisme. Dès lors, le microenvironnement tumoral est généralement immunosuppresseur.

L’immunothérapie des cancers a pour but de « réveiller » le système immunitaire « endormi » par la maladie et de l’éduquer pour qu’il soit en mesure d’éliminer les cellules cancéreuses. Cette approche se fonde sur l’utilisation de différents outils : anticorps monoclonaux, immunomodulateurs, vaccination thérapeutique... 

Les différentes approches d’immunothérapie

Stimuler la réponse immunitaire globale

Différents types de molécules solubles participent au fonctionnement du système immunitaire. C’est en particulier le cas des cytokines, une famille de molécules qui comprend notamment les interleukines et les interférons. Synthétisées par certaines cellules en réponse à un signal, elles agissent à distance sur d’autres cellules pour en réguler l’activité et la fonction. Augmenter la quantité ou l’activité de ces molécules dans l’organisme est une stratégie utilisée pour renforcer globalement la réponse immunitaire. Deux types de cytokines sont déjà utilisées dans ce but : 

• l’interféron alpha 2b, pour le traitement de certaines leucémies, de myélomes, ou encore de mélanomes,
• l’interleukine 2 (IL‑2), dans des cancers du rein avancés ou des mélanomes métastatiques.

Toutefois, l’interleukine 2 non modifiée présente une toxicité importante, associée à des syndromes inflammatoires sévères. En outre, elle peut non seulement stimuler des lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre la tumeur, mais aussi des cellules T régulatrices qui peuvent avoir un effet opposé : aussi, peu de patients répondent à ce traitement. Par ailleurs, l’IL‑2 a une demi-vie assez courte et doit donc être administrée très régulièrement. Des équipes s’attèlent donc au développement d’IL‑2 modifiées, afin d’augmenter leur durée d’efficacité et de réduire leurs effets indésirables.

Un autre moyen de stimuler la réponse immunitaire globale est l’utilisation de vaccins, notamment celle du BCG (vaccin antituberculeux). Son administration à des patients atteints de cancer de la vessie est associée à une réponse antitumorale prolongée, sans que le mécanisme mis en jeu soit clairement identifié à ce jour. Le BCG possède néanmoins une indication contre ce cancer en tant qu’agent thérapeutique. 

Bloquer des signaux tumoraux spécifiques

Les anticorps monoclonaux, bispécifiques et conjugués

Utilisés depuis plus de vingt ans, plusieurs types d’anticorps monoclonaux sont conçus pour se fixer sur des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules tumorales ou de leur microenvironnement, inhibant ainsi leur activité. Leur utilisation est réservée aux patients dont la tumeur présente le récepteur ciblé. 

Dans les cancers hématologiques (en particulier dans certains lymphomes et certaines leucémies lymphocytaires chroniques), l’une des principales cibles est la protéine CD20, portée par les lymphocytes B. Mais au moins une dizaine d’autres cibles sont actuellement utilisées en clinique : CD52, CD19, CD38, CCR4, CD33, CD22...

Dans les tumeurs solides, la protéine HER2, exprimée à la surface des cellules d’environ 15 % des cancers du sein, est ciblée par plusieurs anticorps monoclonaux qui conduisent ainsi à l’inhibition de la croissance tumorale. D’autres cibles exploitées sont le récepteur EGFR dans différents types de cancers (cf. tableau), GD2 dans le neuroblastome, TROP‑2 dans le cancer du sein, Nectin‑4 dans le cancer urothélial ou encore la protéine VEGF, un facteur de croissance vasculaire, impliqué dans des cancers du poumon, du sein ou encore du côlon.

Les anticorps bispécifiques sont quant à eux conçus pour reconnaître deux cibles différentes à la fois. Ils peuvent ainsi rapprocher deux types cellulaires, notamment une cellule cancéreuse et un lymphocyte T capable de la détruire. C’est par exemple le cas du blinatumomab, indiqué dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques. Il se fixe simultanément sur les lymphocytes T cytotoxiques porteurs du récepteur CD3 et sur les lymphocytes B qui expriment CD19. Ce « rapprochement » permet la destruction des seconds par les premiers.

Plus récent, le développement des anticorps conjugués connaît un essor important. Composés d’un anticorps monoclonal et d’une molécule toxique, ils permettent d’acheminer cette dernière au niveau de la cellule cancéreuse : l’objectif est de réduire les effets indésirables du traitement cytotoxique et d’augmenter son efficacité. En outre, la destruction de la cellule cancéreuse peut générer des facteurs, comme par exemple des débris cellulaires, qui peuvent eux-mêmes être à l’origine d’une réponse immunitaire.

Les inhibiteurs de « checkpoints » immunitaires

Certains anticorps monoclonaux sont appelés inhibiteurs de « checkpoints » (points de contrôle) immunitaires ou immunomodulateurs : ils lèvent les mécanismes d’inhibition du système immunitaire induits par la tumeur. Ainsi, ipilimumab peut inhiber l’interaction moléculaire entre les cellules dendritiques et les lymphocytes T (interaction entre CTL4A et B7.1–2), qui bloque la réponse immunitaire dans certains cancers comme le mélanome. D’autres anticorps, dont le pembrolizumab, le nivolumab, l’atezolizumab, le durvalumab ou encore l’avelumab bloquent l’interaction PDL1/PD1 entre les cellules tumorales et les lymphocytes T, qui rend les premières invisibles aux yeux des seconds.

Les interactions ciblées par les inhibiteurs de checkpoints sont communes à tous les cancers qui présentent un grand nombre de mutations ou d’anomalies chromosomiques. Aussi, les inhibiteurs de checkpoints sont théoriquement efficaces pour le traitement d’un grand nombre de cancers : poumon, rein, vessie, tête et cou, mélanome, maladie de Hodgkin ou encore maladie de Merkel. Et leur utilité est actuellement évaluée dans de nombreux autres cancers.

Injectés par voie sanguine, ces médicaments ont une acti on systémique et s’attaquent à la fois aux tumeurs primaires et aux métastases. Mais ils ne sont pas dénués d’effets indésirables : ils sont en particulier associés à des réactions auto-immunes contre des cellules saines de l’organisme. En outre, le pourcentage de patients chez lesquels ils sont cliniquement efficaces reste trop faible, de 20 % à 40 % selon les cancers. Toutefois, des réponses remarquables et prolongées sont parfois observées chez des personnes atteintes de cancers avancés et métastatiques. 

Armer le système immunitaire contre la tumeur

La thérapie cellulaire et les cellules CAR‑T

Une stratégie d’immunothérapie consiste à modifier génétiquement des cellules immunitaires du malade pour les armer contre la tumeur. Elle combine thérapie génique et thérapie cellulaire. Concrètement, des lymphocytes T sont prélevés dans le sang du patient et modifiés in vitro pour les conduire à exprimer à leur surface des récepteurs spécifiques, qui reconnaissent un antigène tumoral. Une fois modifiées, ces cellules appelées CAR‑T (pour Chimeric Antigen Receptor‑T Cells), sont multipliées en laboratoire et réinjectées en grande quantité dans l’organisme du patient où elles partent détruire les cellules cancéreuses. Cette stratégie est notamment utilisée dans les leucémies de l’enfant et du jeune adulte (avec 70 % de réponses environ) ainsi que dans des lymphomes de l’adulte. Malheureusement, les résultats des essais sur les tumeurs solides sont encore peu convaincants. Par ailleurs, la difficulté de fabriquer ces agents de façon sûre et efficace pour des dizaines de milliers de patients n’est pas résolue. 

À lire aussi sur les cellules CAR‑T

Les vaccins thérapeutiques

Le but de la vaccination thérapeutique est de stimuler et de diriger le système immunitaire spécifiquement contre les cellules cancéreuses, en lui présentant un antigène tumoral capables de déclencher une réaction immunitaire efficace. La vaccination anti-cancer présente un atout majeur : elle permet de déclencher une réponse immunitaire « mémoire » qui devrait théoriquement protéger le patient contre une rechute. 

Ces vaccins anticancers sont personnalisés et adaptés à la tumeur du patient, selon son profil moléculaire. Plusieurs d’entre eux sont à l’essai, mais un seul est aujourd’hui commercialisé : le Sipuleucel‑T, contre le cancer de la prostate. Pour cette approche, il est nécessaire de prélever des cellules dendritiques du patient à partir d’un échantillon sanguin. In vitro, elles sont mises en présence d’un antigène tumoral retrouvé dans 95 % des cancers de la prostate (la phosphatase acide prostatique). Réinjectées dans l’organisme du patient, elles présentent cet antigène aux lymphocytes T pour déclencher une réponse cytotoxique contre les cellules cancéreuses qui portent ce même antigène. L’opération doit être renouvelée à trois reprises, à deux semaines d’intervalle. Cette approche nécessite que le système immunitaire du patient ne soit pas « verrouillé » par la tumeur. Si c’est le cas, une association avec un immunomodulateur peut être envisagée pour lever cette inhibition. 

Les enjeux de la recherche 

Mieux comprendre la réponse immunitaire antitumorale

Beaucoup de travail reste à effectuer pour continuer à décrire les mécanismes de l’immunité antitumorale. De nouveaux récepteurs sont régulièrement identifiés à la surface des cellules immunitaires, capables de les inhiber ou au contraire de les activer en réponse à différents signaux. L’objectif de nombreuses équipes de recherche est donc de comprendre toutes les étapes de ces cascades biologiques afin de pouvoir les utiliser pour développer de nouveaux médicaments d’immunothérapie. 

Certaines équipes travaillent sur les chimiokines, des molécules qui attirent les cellules immunitaires vers les tissus inflammatoires et les tumeurs. Par exemple, la présence de la chimiokine CXCL10 au sein d’une tumeur favorise le recrutement de lymphocytes T et l’élimination des cellules tumorales.

Au niveau cellulaire, des équipes se focalisent sur les lymphocytes T CD4. Cette population de lymphocytes n’a pas d’action directe sur les cellules cancéreuses, mais elle libère des molécules messagères de coopération cellulaire, qui favorisent la destruction des cellules malades. 

D’autres groupes de recherche s’intéressent aux cellules Natural Killer (NK). Il s’agit de cellules du système immunitaire inné, efficaces contre les cellules cancéreuses. Elles disposent de plusieurs mécanismes cytotoxiques et peuvent moduler la réponse immunitaire via la production de cytokines.

À lire aussi sur ce sujet : Lionel Apetoh : Nous faisons le pari d’une nouvelle voie d’immunothérapie anticancéreuse

De nouveaux immunomodulateurs à l’essai

La protéine LAG‑3 constitue un checkpoint immunitaire. Son activation régule négativement les réponses médiées par les lymphocytes T et cellules NK. Elle favorise ainsi le développement tumoral. L’utilisation du relatlimab, un anticorps anti-LAG‑3, est évalué chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Il restaure les réponses médiées par les lymphocytes T et les cellules NK, et ralentit la croissance tumorale. De plus, en association avec un autre immunomodulateur, le lénalidomide, il augmente la production d’IL‑2 et l’activité des cellules NK. Des travaux portent également sur la co-inhibition de LAG‑3 et d’un autre point de contrôle, PD‑1/PD-L1. Un essai qui combine l’utilisation du relatlimab à celle d’un inhibiteur de PD‑1, le nivolumab, a montré que cette association a une efficacité supérieure à celle du nivolumab administré seul dans le traitement du mélanome métastatique. Un anticorps bispécifique (IBI323) qui reconnaît spécifiquement LAG‑3 et PD-L1 est également en développement.

Un autre point de contrôle que l’on cherche actuellement à exploiter est TIGIT (pour « cellules T avec immunoglobuline et domaine ITIM »). Il s’agit d’un récepteur exprimé par les cellules T régulatrices (Tregs), les lymphocytes T activés et les cellules NK. Son activation bloque la capacité de ces cellules à reconnaître les cellules tumorales. L’intérêt d’un anticorps anti-TIGIT est évalué, seul ou en association avec un anti PD‑1 (pembrolizumab), dans le traitement de tumeurs solides, comme des cancers du poumon non à petites cellules.

Enfin, un anticorps anti-NKG2A, le monalizumab, est en cours de développement dans les tumeurs solides. NKG2A est un récepteur qui reconnaît une protéine surexprimée à la surface de nombreuses tumeurs solides ou hématologiques, HLA-E. Cette interaction les protège de la destruction par les cellules immunitaires. Des résultats pré-cliniques ont montré que le monalizumab pouvait rétablir la réponse anti-tumorale des cellules NK et des lymphocytes T. Il est évalué en association avec le durvalumab (anti-PD-L1) et l’oleclumab (anti-CD73) chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé.

Prédire la réponse aux immunomodulateurs

Plusieurs projets sont en cours pour tenter de comprendre les causes des résistances primaires et secondaires aux immunomodulateurs et pour identifier des facteurs prédictifs de la réponse à ces traitements.

Dans cette quête, l’intelligence artificielle est mise à contribution, notamment à l’Inserm, pour découvrir des signatures biologiques qui combinent des données génétiques, biologiques et d’imagerie de la tumeur. Ainsi, en concevant et en entraînant un algorithme à analyser une image de scanner, une équipe française incluant des chercheurs Inserm, a établi une signature qui définit le niveau d’infiltration lymphocytaire d’une tumeur et permet de prédire l’efficacité d’immunothérapie ciblant PD‑1/PD-L1 chez un patient donné.

D’autres travaux portent sur la flore intestinale, largement impliquée dans l’immunité de chacun. Sa composition est associée à la réponse aux immunomodulateurs. Aussi, des chercheurs développent des tests pour de prédire l’efficacité d’un traitement en fonction des bactéries retrouvées dans la flore intestinale d’un patient. Ce travail pourrait en outre conduire à des approches visant à moduler cette flore, pour restaurer l’effet antitumoral de l’immunothérapie chez les « non répondeurs ». 

Des anticorps « engageurs »

Une nouvelle génération d’anticorps trispécifiques, voire tétraspécifiques, a été conçue. Ils se lient spécifiquement à des récepteurs activateurs des lymphocytes T ou des cellules NK, ainsi qu’à un antigène tumoral. Ainsi, ils activent la cellule immunitaire ciblées et la rapprochent des cellules cancéreuses à éliminer.

Le ciblage des cellules NK est particulièrement étudiés. Un anticorps trispécifique « engageur » en développement possède deux cibles sur les cellules NK (NKp46 et CD16a) et une troisième sur les cellules tumorales : CD123. Ce récepteur est fortement exprimé par les cellules cancéreuses chez la majorité des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. Les données actuellement disponibles indiquent que cet « engageur » fait mieux qu’un simple anticorps monoclonal anti-CD123, avec une activation forte et spécifique des cellules NK, ainsi qu’une sécrétion de cytokines, uniquement en présence de cellules cancéreuses.

Un anticorps tétraspécifique engageur de cellules NK est également en développement. Cette molécule appelée ANKET^TM (pour Antibody-based NK cell engager therapeutics) se fixe à trois récepteurs présents sur les cellules NK (les récepteurs activateurs NKp46 et CD16a et un récepteur à l’interleukine 2), ainsi qu’à un antigène tumoral. Elle déclenche la prolifération et l’activation des cellules NK et les rapproche des cellules tumorales. A priori, cette approche thérapeutique pourrait fonctionner sur plusieurs types de tumeurs hématologiques ou solides, dès lors qu’un antigène tumoral a été identifié.

Améliorer l’approche « cellules CAR »

Développer un traitement individualisé par des cellules CAR‑T pour chaque patient est un processus long et complexe. Aussi, des chercheurs expérimentent le transfert de lymphocytes provenant de donneurs sains, et non du patient lui-même, portant des antigènes tumoraux fréquemment rencontrés. Ces cellules « standardisées » pourraient être produites à l’avance et seraient disponibles à tout moment.

Par ailleurs, d’autres type de cellules CAR sont en développement : les CAR-NK, des cellules NK modifiées pour exprimer un récepteur CAR spécifique d’un antigène tumoral, afin de détruire les cellules cancéreuses qui l’expriment.

De nouveaux vaccins thérapeutiques attendus

Plusieurs vaccins thérapeutiques sont en cours d’essais cliniques, dont le vaccin UCPVax développé par une équipe Inserm. L’approche mise en œuvre consiste à injecter dans le sang des patients des fragments de télomèrase, une protéine fortement exprimée par les cellules cancéreuses. Ces fragments de protéine déclenchent une réaction immunitaire qui stimule spécifiquement les lymphocytes T CD4, chefs d’orchestres de la réponse antitumorale. Ce vaccin est testé dans le cancer du poumon non à petites cellules au stade métastatique. Il déclenche une réponse immunitaire chez 80 % des personnes vaccinées (après trois injections). La moitié d’entre elles voit leur survie prolongée. Ce vaccin est en outre testé pour le traitement des glioblastomes, des cancers de l’utérus, de l’anus, des voies ORL et du foie.

Des vaccins à ARN messagers sont également prometteurs. En utilisant des ARN messagers codant pour des antigènes tumoraux, les chercheurs parviennent à activer les lymphocytes T cytotoxiques responsables de la destruction des cellules tumorales qui présentent cet antigène. D’autres approches misent sur l’augmentation de la production de cytokines, des molécules d’inflammation qui stimulent la réponse immunitaire, ou encore sur l’activation de cellules dendritiques. Des essais sont en cours contre le mélanome au stade avancé. Les premiers résultats montrent une réduction de 44 % des taux de récidive et de mortalité des patients. Le développement se poursuit et d’autres projets portent sur les cancers de la prostate, du poumon, du rein, du pancréas, de l’ovaire, du côlon ou encore sur les tumeurs cérébrales.

Utilisation de l’immunothérapie en néoadjuvant

Les immunothérapies ont jusqu’ici été développées pour traiter des cancers au stade avancé, lorsque les traitements plus « classiques » ne fonctionnent pas. Avec la progression des connaissances et de leur utilisation en clinique, la place de ces traitements est cependant en train d’évoluer vers une utilisation plus précoce. L’essai NICHE‑2 a montré le bénéfice important de l’utilisation de l’immunothérapie avant une opération chirurgicale, pour réduire la taille de la tumeur (traitement néoadjuvant). Des patients atteints d’un cancer rectal non traité ont reçu du nivolumab et de l’ipilimumab avant la chirurgie. Sur 107 patients, 95 % ont vu leur tumeur diminuer de plus de moitié, et dans deux tiers des cas, la tumeur primaire a entièrement disparu : un résultat exceptionnel. Cet essai se poursuit : les chercheurs évalueront la survie des patients à trois ans du traitement.

À terme, les cliniciens envisagent de combiner les immunothérapies entre elles et avec d’autres traitements (chimiothérapie, thérapie ciblée ou encore radiothérapie).

Pour aller plus loin

• L’immunothérapie des cancers – ouvrage d’Eric Vivier et Marc Daëron, éditions Odile Jacob
• Immunothérapie : mode d’action - Institut national du cancer
• Les immunothérapies spécifiques dans le traitement des cancers - Rapport de l’Institut national du cancer
• L’immunothérapie - dossier web de l’Institut Curie
• L’immunothérapie – Brochure de l’Institut Gustave Roussy