Diabète de type 2

Le diabète correspond à une augmentation chronique de la quantité de glucose présente dans le sang : on parle d’hyperglycémie chronique. Si différents types de diabète existent, le diabète de type 2 (DT2) est le plus fréquent. Ce dernier est secondaire à une perturbation du métabolisme des glucides, essentiellement liée au mode de vie. Il apparaît de manière progressive, insidieusement, et s’accompagne souvent d’autres maladies cardiométaboliques (obésité, maladies cardiovasculaires…), avec des conséquences graves voire mortelles à long terme. La modification du style de vie représente le pilier de sa prise en charge. Les chercheurs tentent de mieux comprendre ses mécanismes d’apparition et ses liens avec les autres maladies, afin d’être en mesure de proposer des interventions préventives et curatives plus efficaces.

Dossier réalisé avec la collaboration de Rémy Burcelin, directeur de recherche à l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires à Toulouse (I2MC, unité 1297 Inserm/Université de Toulouse) et de Blandine Tramunt, endocrinologue au service Diabétologie, maladies métaboliques et nutrition du CHU de Toulouse, enseignante et chercheuse à l’I2MC.

Comprendre le diabète de type 2

Une maladie très fréquente

En 2023, 5,6 % de la population française, soit plus de 3,8 millions de personnes, faisaient l’objet d’une prescription médicamenteuse dans le cadre de la prise en charge d’un diabète, tous types confondus. Dans plus de 9 cas sur 10, ces personnes étaient atteintes de diabète de type 2 (DT2).

Cette maladie métabolique qui se manifeste généralement après 40 ans est diagnostiquée à l’âge moyen d’environ 65 ans. Un pic de prévalence est observé entre 70 et 85 ans chez les hommes, avec un homme sur 5 concerné, et entre 75 et 85 ans chez les femmes, avec une femme sur 7 concernée. Toutefois, le diabète de type 2 touche aussi des personnes de plus en plus de jeunes, y compris des adolescents voire des enfants, des patients qui ont l’âge auquel s’acquièrent les habitudes alimentaires et celles relatives à la pratique d’une activité physique, deux leviers primordiaux dans la prévention de la maladie.

Le nombre de personnes atteintes d’un diabète de type 2 traité par un médicament a augmenté sur la période 2010–2017 (+ 0,9 % par an chez les hommes et + 0,4 % par an chez les femmes), en partie en lien avec le vieillissement de la population. Toutefois, le nombre de nouveaux cas par an a diminué de 2,6 % chez les hommes et 3,9 % chez les femmes entre 2012 et 2017. Pour autant, ces chiffres sont probablement sous évalués : une enquête conduite en 2016 estime que près d’un quart des personnes atteintes de diabète ne se savent pas concernées par cette maladie.

Des disparités régionales et socio-économiques

Les départements et régions d’outre-mer sont plus fortement touchés par le diabète de type 2, avec une prévalence doublée par rapport à celle estimée en métropole. Elle est estimée à 13,6 % parmi les adultes à La Réunion, 12 % en Guadeloupe, 11,6 % en Guyane, 11,5 % en Martinique et 12,1 % à Mayotte. Par ailleurs, parmi les personnes âgées de moins de 60 ans, la prévalence du diabète traité est deux fois plus élevée chez les personnes qui bénéficient de la C2S (ex CMU) que chez celles qui n’en bénéficient pas (3,4 % vs 1,6 %). De même, la prévalence de la maladie augmente avec l’indice territorial de désavantage social : Elle est 1,4 fois plus élevée chez les hommes qui résident dans les communes les plus défavorisées, par rapport à ceux qui habitent dans les communes plus favorisées. Ce ratio est de 1,7 pour les femmes.

En effet, ces populations sont plus souvent exposées aux facteurs de risque qui participent à la survenue du diabète et plus souvent éloignées des soins.

Une évolution lente et silencieuse

Le diabète de type 2 se développe silencieusement pendant de nombreuses années. L’hyperglycémie associée à la maladie reste longtemps asymptomatique. Ainsi, la maladie est souvent découverte à l’occasion d’une prise de sang de routine ou au décours de la survenue d’une complication. L’hyperglycémie chronique qui caractérise le diabète de type 2 provient d’une baisse de sensibilité des cellules – en particulier celles du foie, du muscle et du tissu adipeux – à l’insuline. Cette hormone pancréatique a pour rôle de faciliter la pénétration du glucose dans les cellules, ce qui en diminue la concentration sanguine. Pour répondre à la demande accrue en insuline qui découle de cette insensibilité, les cellules insulino-sécrétrices du pancréas en produisent davantage… jusqu’à s’épuiser. La production d’insuline devient alors insuffisante et le glucose s’accumule irrémédiablement dans le sang.

Les complications du diabète

Longtemps asymptomatique, l’hyperglycémie chronique finit par exposer à des complications graves, communes à tous les types de diabète. Au bout de plusieurs années, l’excès permanent de sucre dans le sang agresse les vaisseaux, quelle que soit leur taille et les organes qu’ils irriguent. Des mécanismes délétères pour l’organisme sont activés, comme la production de composés oxydants, le déclenchement de processus inflammatoires, ou encore celui de voies métaboliques alternatives. Lorsqu’il touche les grosses artères, ce phénomène accélère la survenue de l’athérosclérose à l’origine d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou d’artérites des membres inférieurs. En altérant également les microvaisseaux, le diabète est également à l’origine de rétinopathies (atteintes de la rétine qui entraîne un risque de déficience visuelle voire de cécité), de neuropathies périphériques (atteinte des nerfs en dehors du système nerveux central), de néphropathies (insuffisances rénales), de maladies hépatiques (maladie stéatosique du foie associée à un dysfonctionnement métabolique ou « maladie du foie gras ») ou de problèmes de cicatrisation. Il peut aussi participer à une neurodégénérescence.

Réussir à contrôler la glycémie d’un patient diabétique permet de réduire ce risque de complications chroniques et de maladies associées.

Les facteurs de risque : avant tout une question de mode de vie

Il n’existe pas de gène directement responsable du développement d’un diabète de type 2. Néanmoins, des centaines, voire des milliers de variants génétiques peuvent altérer la régulation du métabolisme énergétique et augmenter la susceptibilité à la maladie, autrement dit le risque de développer un diabète si d’autres conditions sont réunies. Des facteurs épigénétiques semblent également impliqués. Il s’agit de modifications de l’ADN qui n’affectent pas sa séquence et sont réversibles, induites par des facteurs internes et/ou environnementaux. De telles modifications ont été retrouvées sur de nombreux gènes associés à la survenue du diabète de type 2 et pourraient contribuer à réduire la production d’insuline ou à entretenir une inflammation des tissus.

Mais le principal facteur de risque de diabète de type 2 n’est pas génétique : il tient au mode de vie. Indépendamment de son patrimoine génétique, tout individu peut développer un diabète de type 2 si son alimentation est déséquilibrée et s’il est durablement sédentaire. Une alimentation trop grasse et trop sucrée, combinée à l’absence d’exercice physique régulier, mène au surpoids et à l’obésité qui constitue un facteur majeur de risque de diabète. Via leur surconsommation de sodas ou d’autres produits sucrés et la réduction de leurs activités physiques au profit des loisirs sur écran, les enfants ne sont plus épargnés.

D’autres facteurs interviennent, notamment la composition de la flore intestinale. Celle-ci se trouve en effet modifiée par les précédents facteurs de risque. Une mauvaise hygiène de vie entraîne une perte de diversité des bactéries intestinales et des déséquilibres entre les souches bactériennes présentes. Par exemple, une alimentation riche en graisses favorise un excès de bactéries productrices de molécules pro-inflammatoire (LPS) qui favorisent l’insulinorésistance et l’apparition du diabète. À l’inverse, certaines bactéries qui ont un effet protecteur car elles favorisent des mécanismes anti-inflammatoires sont éliminées. Des « signatures bactériennes » typiques du diabète de type 2 ont même été identifiées et permettent d’en savoir plus sur les mécanismes associés à la progression du diabète.

Détecter et diagnostiquer

Les personnes qui présentent une anomalie de la régulation de la glycémie, qu’il s’agisse d’un « prédiabète » (avec une hyperglycémie modérée à jeun ou deux heures après un repas, on parle aussi d’ « intolérance au glucose ») ou même d’un diabète, n’ont généralement aucun symptôme de la maladie avant plusieurs années. De ce fait, l’âge moyen de diagnostic et de prise en charge est souvent trop avancé (65 ans en France), exposant les personnes concernées à la survenue ou à l’installation de complications chroniques, avant même la découverte du diabète.

En raison du caractère asymptomatique de l’hyperglycémie, la mesure de la glycémie veineuse à jeun en laboratoire est la seule méthode de détection du diabète à un stade précoce. Elle doit être systématiquement effectuée chez les personnes de plus de 45 ans à risque, c’est-à-dire celles qui présentent (en plus de leur âge) un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

• un surpoids (IMC supérieur ou égale à 25 kg/m²)
• un mode de vie sédentaire (pas ou peu d’activité physique)
• une origine non caucasienne
• un antécédent personnel de diabète gestationnel ou d’accouchement d’un enfant de plus de 4 kg à la naissance
• un antécédent familial de diabète chez un parent du 1^er degré,
• un prédiabète
• une hypertension artérielle (traitée ou non)
• une dyslipidémie (traitée ou non)
• une précarité

L’interprétation du résultat de la glycémie veineuse à jeun est la suivante :

• Entre 1,10 et 1,25 g/L, on parle de prédiabète.
• Une glycémie veineuse à jeun supérieure ou égale à 1,26 g/L sur deux dosages successifs définit un diabète.

D’autres critères – la glycémie post prandiale, la glycémie provoquée, le taux d’hémoglobine glyquée (hémoglobine sur laquelle s’est fixé du glucose) – peuvent confirmer ou préciser le diagnostic. sur laquelle s’est fixé du glucose) – peuvent confirmer ou préciser le diagnostic.

La modification du mode de vie comme axe prioritaire de traitement

La prise en charge du diabète de type 2 repose avant tout sur la modification des habitudes de vie. Elle doit être initiée dès le diagnostic (y compris en cas de prédiabète) et poursuivie tout au long de la prise en charge. La modification des habitudes de vie inclut : 

• une perte de poids quand elle est nécessaire
• une activité physique régulière
• une alimentation équilibrée

Ces mesures peuvent être suffisantes pour contrôler la glycémie. Mais ces changements sont souvent difficiles à mettre en œuvre et à accepter par le patient. 

Le recours aux médicaments

Si les modifications du mode de vie ne suffisent pas à obtenir les objectifs glycémiques souhaités, un traitement médicamenteux sera proposé. Plusieurs classes de médicaments antidiabétiques existent, qui agissent par des mécanismes différents. Elles peuvent être administrées seules ou associées entre elles. En première intention et en l’absence de contre-indication, un traitement par metformine sera prescrit. Si les objectifs glycémiques ne sont pas atteints avec ce premier traitement, une bithérapie sera proposée dans le cadre d’une approche de médecine personnalisée. Cette approche consiste à associer la metformine à un autre traitement d’une des classes thérapeutiques suivantes : 

• Les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (aGLP-1R), comme le liraglutide, le dulaglutide et le sémaglutide, ralentissent la vidange gastrique, limitent l’appétit et stimulent la sécrétion d’insuline, mais uniquement en cas d’élévation de la glycémie. Ils limitent donc le risque d’hypoglycémie associé à d’autres traitements. Ils peuvent être combinés à une insuline dite « lente » qui maintient continuellement une concentration basale d’insuline.
• Les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2), agissent sur le rein en bloquant la réabsorption du glucose.
• Les inhibiteurs DDP‑4 bloquent la dégradation du GLP1 (glucagon-like peptide‑1),
• Les sulfamides hypoglycémiants ou les glinides stimulent la production d’insuline au niveau du pancréas.
• Les inhibiteurs des alpha-glucosidases retardent l’absorption des glucides après les repas.
• Plus récemment, des doubles agonistes du GLP‑1 et du GIP (glucose‐dependent insulinotropic polypeptide) ont été commercialisés mais ne sont pas non remboursés à ce jour. Ces deux hormones gastro-intestinales stimulent la sécrétion d’insuline après les repas. Ces traitements (tirzepatide en France) améliorent le contrôle glycémique et favorisent la perte de poids.

Parmi ces traitements, les agonistes du récepteur de GLP‑1 et les inhibiteurs de SGLT2 ont prouvé leur bénéfice cardiovasculaire, rénal et hépatique. Dès lors, la Haute autorité de Santé recommande que la présence d’une maladie cardiovasculaire avérée ou d’une maladie rénale chronique conduise à l’utilisation de l’une de ces deux classes thérapeutiques, et ce quel que soit le niveau de contrôle glycémique.

Certains agonistes du récepteur de GLP‑1 ou doubles agonistes ont également une indication dans la prise en charge de l’obésité, même en l’absence de diabète. Néanmoins, à ce jour, ils ne bénéficient pas du remboursement dans cette indication. Par ailleurs, ils sont parfois détournés de leur indication et utilisés comme coupe-faim pour perdre du poids en l’absence de diabète ou d’obésité, entrainant un risque de mésusage et de mauvaise tolérance.

L’insulinothérapie

Malgré ces traitements médicamenteux, la glycémie de certains patients peut rester mal contrôlée. Dans ce contexte, le recours à une insulinothérapie peut être nécessaire, en association ou non (si contre-indication) aux traitements déjà poursuivis. L’insulinothérapie consiste à s’injecter de l’insuline par voie sous-cutanée à l’aide de stylos à insuline. Il existe aujourd’hui une variété d’insulines à action lente ou prolongée, qui permet d’adapter ce traitement aux situations personnelles.

La chirurgie métabolique

Chez les patients en situation d’obésité sévère ou massive (IMC supérieur ou égal à 35), la chirurgie bariatrique a permis d’observer des effets favorables sur la régulation du métabolisme glucidique, avec notamment des cas de rémissions de diabète de type 2 chez certains patients. Cette observation a abouti au développement de la chirurgie métabolique, dont l’objectif principal n’est pas la perte de poids mais le traitement du diabète. Ainsi, chez les personnes dont le diabète de type 2 n’est pas contrôlé et dont l’indice de masse corporel est compris entre 30 et 35 kg/m², la chirurgie métabolique apporte de meilleurs résultats que la prise en charge médicamenteuse. Cette chirurgie consiste à intervenir au niveau intestinal pour réduire l’absorption des aliments. Elle permet d’obtenir une rémission dans les trois ans chez 30 à 40 % des patients, soit au moins deux fois plus qu’avec une prise en charge médicale classique.

Cette intervention peut être proposée si les objectifs glycémiques individualisés ne sont pas atteints un an après l’adoption de mesures hygiéno-diététiques, avec un traitement médicamenteux bien suivi. Toutefois, il s’agit d’une chirurgie lourde qui nécessite un suivi à long terme. Et même en cas de succès conduisant à la rémission du diabète suite à la chirurgie, une récidive est possible après plusieurs mois ou années.

Les enjeux de la recherche

Les recherches conduites au sujet du diabète de type 2 portent sur les mécanismes impliqués dans l’apparition de la maladie (recherche fondamentale) et sur le développement de solutions thérapeutiques (recherche préclinique et clinique).

À l’Institut Pasteur de Lille, les scientifiques de l’unité (Epi)génomique fonctionnelle métabolique et des dysfonctions dans le diabète de type 2 et des maladies associées (unité Inserm 1283), recherche de nouveaux gènes de susceptibilité au diabète de type 2et à l’obésité, afin de mieux diagnostiquer les formes d’origine monogénique. Pour étudier les formes complexes (polygéniques) de ces maladies métaboliques, ils utilisent les sciences « ‑omics » (génomique, métabolomique, transcriptomique, protéomique) pour conduire des analyses à large échelle qui s’appuient sur la bioinformatiques et les statistiques. Grâce à ces travaux, ils progressent dans la compréhension de la régulation de l’expression des gènes dans différents tissus et organes chez les malades. Leur but est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, de développer de nouveaux traitements mais aussi de caractériser des sous-groupes de patients plus homogènes pour tendre vers une médecine de précision et mieux prédire l’évolution des maladies métaboliques.

À l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC, unité Inserm 1297), à Toulouse, des équipes Inserm étudient les facteurs de risque métaboliques (obésité, diabète et dyslipidémie) et leurs complications cardiovasculaires (maladies vasculaires, thrombose, athérosclérose, insuffisances cardiaques et rénales). Elles décryptent en particulier les interactions entre ces pathologies afin de comprendre comment le diabète agit sur d’autres maladies métaboliques et inversement. L’équipe de Rémy Burcelin, travaille en particulier sur le microbiote intestinal et le rôle de celui-ci dans la survenue du diabète de type 2, via la production de métabolites d’origine bactérienne, la modulation de l’immunité intestinale ou encore du le système nerveux entérique. À partir de données génétiques et biologiques, cette équipe étudie les interactions hôte-bactéries. Ce travail fait appel à l’intelligence artificielle pour identifier des mécanismes d’interactions qui sont dans un second temps testés en laboratoire.

Au sein du Laboratoire de recherche translationnelle sur le diabète (unité Inserm 1190, Lille), une équipe explore les effets de la chirurgie bariatrique sur la régulation de la glycémie. Les chercheurs étudient notamment les mécanismes de réabsorption du glucose au niveau intestinal avant et après l’intervention, ainsi que les effets obtenus sur la sécrétion d’hormones pancréatiques : insuline, glucagon et somatostatine, chacune jouant un rôle spécifique sur la régulation de la glycémie.

Des médicaments innovants sont par ailleurs en développement. Ils ciblent simultanément plusieurs voies impliquées dans la régulation métabolique, pour lutter à la fois contre le diabète de type 2, l’obésité et les complications cardiovasculaires. Des bianalogues se fixent à la fois sur les récepteurs de GLP1 et du glucagon (mazdutide, survodutide), du GLP1 et de l’amyline (cagrisema). Est même testé un tri-analogue qui cible trois récepteurs à la fois : ceux du GLP1, du glucagon et du GIP (retatrutide). Dans les essais cliniques, ce dernier médicament a permis une perte de poids aussi importante qu’avec la chirurgie bariatrique : environ moins 24% du poids corporel à 48 semaines.

Pour aller plus loin

• Diabète de type 2 – principales publications sur ce sujet de la Haute autorité de santé (diagnostic et prise en charge, parcours de soins...)
• Diabète – dossier de Santé publique France
• Comprendre le diabète – dossier de l’Assurance maladie
• Diabète – dossier de l’Organisation mondiale de la santé