La transmission du VIH au niveau des muqueuses mise à nu

Une équipe Inserm vient de dévoiler de nouveaux mécanismes impliqués dans l’infection des muqueuses sexuelles par le VIH‑1. Ces travaux mettent en outre en évidence plusieurs acteurs moléculaires qui pourraient devenir des cibles pour le développement d’un traitement préventif. 

Des chercheurs de l’Institut Cochin* viennent d’apporter des pierres supplémentaires à l’édifice des connaissances sur l’infection par le virus du sida au cours des rapports sexuels. Si les travaux sur le sujet sont nombreux, il manque toujours certaines clés pour en comprendre tous les aspects. 

« Nous savons depuis longtemps que les sécrétions sexuelles des personnes infectées, sperme ou sécrétions cervico-génitales, contiennent du virus sous deux formes : du virus libre mais qui est assez fragile et peu infectieux et du virus présents dans des cellules infectées – de type monocytes ou lymphocytes T‑CD4+ – capables de produire de nouvelles particules virales. Nous savons également que ces cellules infectées interagissent spécifiquement avec les cellules de la muqueuse génitale, prépuce ou vagin, formant une espèce de pont appelé synapse virologique. Cette interaction stimule la production de nouveaux virus qui s’accumulent au site de contact. Les virus pénètrent ensuite dans l’organisme grâce aux cellules de Langerhans, des cellules immunitaires qui patrouillent dans les épithéliums à la recherche d’agents infectieux à présenter au système immunitaire. Ces dernières, faisant simplement leur travail, phagocytent le VIH puis le transmettent aux lymphocytes T‑CD4+… où le virus commence son funeste travail. Ce sont les mécanismes d’interaction entre les cellules infectées et celles de la muqueuse que nous avons cherché à décrire », explique Morgane Bomsel, responsable de ces travaux. 

Une simple adhésion

Pour décortiquer cette étape très précoce de l’infection, les chercheurs ont utilisé des lymphocytes T‑CD4+ qui expriment à leur surface les protéines d’enveloppe virale, comme les lymphocytes infectés retrouvés dans les sécrétions sexuelles de patients. Ils les ont mis en contact avec des kératinocytes humains, cellules qui tapissent la paroi des muqueuses, et ont observés ces différents acteurs au microscope, en temps réel. Il est alors apparu que la synapse virologique s’établit en moins d’une heure, par simple contact, avant et indépendamment toute production de nouveaux virus. « L’expression de protéines d’enveloppe virales à la surface des cellules infectées est suffisante, avec quelques autres protéines d’adhésion, pour le contact avec les cellules épithéliales que se fasse et que la synapse virologique se forme », clarifie Morgane Bomsel. 

Un plan bien orchestré

Les chercheurs ont ensuite mené une série d’expériences permettant d’analyser la cascade de signaux moléculaires induits par cette adhésion. Ils ont alors constaté que la synase virologique active un récepteur présent à la surface des kératinocytes et connu pour jouer un rôle dans l’immunité innée : le récepteur TLR4. Cette activation déclenche une cascade de signaux impliquant plusieurs molécules, dont des microARN (mi‑R 375). Elle aboutit à la production de cytokines, molécules d’inflammation, et de chimiokines dont le rôle est d’attirer les cellules immunitaires. « L’une de ces cytokines, TSLP, agit ici comme une chimiokine : elle attire les cellules de Langerhans vers la lumière de l’épithélium, là où elle vont pouvoir plus facilement trouver le virus et le phagocyter. Très tôt dans l’infection, le virus arrive donc à détourner le système immunitaire de l’hôte à son avantage », clarifie Morgane Bomsel. Les chercheurs ont ensuite confirmé la réalité de ces mécanismes sur des biopsies de tissus de prépuce. 

« Au final, ce travail apporte plusieurs données importantes, résume la chercheuse. Le contact entre les cellules infectées et les cellules de la muqueuse se fait indépendamment de la production de virus et prépare l’environnement à l’infection en attirant les cellules de Langerhans. Une fois que tout est en place, du virus est fabriqué et n’a plus qu’à emprunter le chemin déjà tout tracé ». 

Au-delà d’une meilleure compréhension de ces mécanismes, ces travaux ouvrent la voie à des approches préventives de l’infection, en bloquant TSLP ou les mi-R375. « Nous avons débuté des essais dans ce sens et avons déjà constaté que le fait de reproduire ces expériences en incubant les cellules avec des anticorps anti-TSLP bloque en effet ces mécanismes préparatoires à l’infection », conclut-elle. 

Note

*unité 1016 Inserm/CNRS/université Paris Descartes, Institut Cochin, Paris