Paludisme : Et si certaines résistances échappaient à notre surveillance ?

Le paludisme est une maladie parasitaire aujourd’hui traitée par des bithérapies qui comprennent systématiquement un dérivé de l’artémisinine. Hélas, des cas de résistance apparaissent de plus en plus fréquemment. Or des travaux conduits par des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Institut Pasteur montrent que certains parasites résistants passent inaperçus avec les tests de détection actuels. Pour être en mesure d’adapter la surveillance et la prévention de la maladie sur les terrains endémiques, ces équipes s’attèlent donc à comprendre les mécanismes d’échappement mis en jeu.

Avec plus de 260 millions de cas et 600 000 morts chaque année, le paludisme reste un véritable enjeu de santé publique mondial. La maladie est causée par Plasmodium falciparum, un parasite transmis aux humains par certains moustiques. Son traitement repose sur une bithérapie à base de dérivés d’artémisinine. Mais depuis une quinzaine d’années, des formes résistantes ont émergé en Asie, puis en Amérique du Sud et en Afrique. Cette résistance menace l’efficacité des traitements actuels et augmente le risque de décès liés à la maladie. Mieux comprendre ces résistances permettrait d’adapter les stratégies de lutte et d’éviter leur propagation.

En pratique, la surveillance repose aujourd’hui sur deux tests réalisés en laboratoire sur des échantillons de sang infecté : le premier vise à rechercher une mutation qui affecte un gène spécifique du parasite, pfkelch13, connue pour être associée à la résistance à l’artémisinine. Le second, dit « test des stades anneaux », consiste à mettre les très jeunes parasites au contact du médicament et à mesurer leur taux de survie. « Mais sur le terrain, on s’aperçoit que de plus en plus de personnes sont infectées par des parasites qui ne répondent pas au traitement, alors que les résultats des deux tests ne suggèrent pas de résistance », reconnaît Lucie Paloque.

Des résistances invisibles

Pour comprendre ce qu’il se passe, la chercheuse a travaillé avec Lise Musset de l’Institut Pasteur de Guyane : avec leurs collaborateurs, elles ont rassemblé neuf lignées de P. falciparum qui provenaient d’Afrique, d’Asie et d’Amérique du Sud, pour lesquels les tests classiques ne suggéraient aucune résistance. Elles les ont soumis à des pressions médicamenteuses en mettant les parasites au contact de doses initialement faibles et progressivement plus fortes du traitement, afin d’observer l’apparition de leurs mécanismes de défense. Résultat : chacune des lignées étudiées a développé une résistance à l’artémisinine, mais une seule a acquis la mutation pfkelch13. Ce qui suggère l’existence d’autres processus d’adaptation des parasites à la pression médicamenteuse.

« Les formes jeunes du parasite sont a priori les plus résistantes, d’où la réalisation du test de détection lors du stade anneau de son cycle de vie, commente la chercheuse. Mais ce que nous observons ici est totalement différent. Dans les lignées parasitaires que nous avons étudiées, les jeunes parasites étaient sensibles aux médicaments, mais ils y devenaient insensibles par la suite. En se focalisant sur les formes les plus jeunes, le test des stades anneaux semble donc inadapté pour identifier ce basculement. »

Adapter les tests

L’objectif de l’équipe est donc désormais de vérifier si ce qu’elle a observé en laboratoire existe aussi en vie réelle. Les scientifiques ont d’ores et déjà confirmé que les différentes formes résistantes obtenues lors de leurs expériences pouvaient se transmettre aux moustiques et prendre le dessus sur les souches sensibles. Ils réalisent également des analyses génétiques pour rechercher l’acquisition de mutations sur d’autres gènes que pfkelch13. « Cependant, le fait que l’apparition d’une résistance dépende de l’âge des parasites nous interroge. Elle pourrait plus volontiers impliquer un mécanisme de nature épigénétique, qui n’affecte pas la séquence de gènes mais modifierait leur expression pour conduire à l’échappement au traitement. »

Dans l’immédiat, ce travail suggère qu’il faudrait adapter les protocoles de détection. Ainsi, des lignées de parasites que l’on croyait sensibles seront peut-être qualifiées de résistantes. Cela permettrait de dresser une carte plus fidèle de la réalité de terrain et de mieux anticiper l’évolution épidémiologique de P. falciparum, une étape indispensable pour ajuster les stratégies thérapeutiques avant que les molécules actuellement utilisées ne deviennent totalement inefficaces.

Lucie Paloque est chercheuse au Laboratoire de chimie de coordination du CNRS, dans l’équipe Nouvelles molécules antipaludiques et approches pharmacologiques dirigée par Françoise Benoit-Vical (unité Inserm 1289), à Toulouse.

Source : L. Paloque et coll. Artemisinin pressure in field isolates can select highly resistant Plasmodium falciparum parasites with unconventional phenotype and no K13 mutation. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 4 février 2025 ; doi : 10.1128/aac.01541–24

Autrice : C.G.

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