Obésité : le monoxyde de carbone protecteur chez la souris

À l’Institut Mondor de recherche biomédicale, une équipe a développé un composé qui protège la souris de l’obésité. Cette molécule délivre du monoxyde de carbone en quantité contrôlée dans l’organisme. Après ingestion, elle limite la prise de poids des animaux et les désordres métaboliques associés à un régime gras. Son action bénéfique passe par un rééquilibrage de la flore intestinale, perturbée en cas d’obésité. Le développement de ce composé se poursuit.

Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz naturellement produit par l’organisme en petite quantité. Il a des propriétés anti-inflammatoires, vasodilatatrices et anti-ischémiques. Dans de précédents travaux menés chez la souris, son administration a protégé les animaux des méfaits d’un régime riche en graisses, limitant leur prise de poids et les désordres métaboliques associés. Consciente de l’intérêt thérapeutique de ce gaz, l’équipe de Roberta Foresti et Roberto Motterlini, à l’Institut Mondor de recherche biomédicale à Créteil, développe des composés qui libèrent du CO dans l’organisme à dose contrôlée et en étudie les effets. Grâce aux expériences conduites avec une des molécules qu’ils ont mises au point (CORM-401), les chercheurs ont montré que chez la souris, les effets bénéfiques du CO pour lutter contre les méfaits de l’obésité passent, au moins en partie, par un rééquilibrage du microbiote intestinal. Cette flore joue en effet un rôle fondamental dans la maladie. Chez l’animal et chez l’humain, il a été montré à plusieurs reprises que l’obésité est associée à des anomalies importantes du microbiote intestinal, caractérisées par des excès ou au contraire des déficits en certaines souches bactériennes ainsi que des modifications de l’activité de plusieurs d’entre elles.

Un rééquilibrage

Les chercheurs ont centré leur analyse sur le microbiote suite à une observation importante. Lorsqu’ils administraient du CORM-401 par voie orale à des souris, ils constataient une accumulation de CO dans les selles des animaux, suggérant une action de ce composé au niveau intestinal. Pour le vérifier, les chercheurs ont donné la molécule à des souris rendues obèses, puis ils ont collecté à plusieurs reprises des échantillons de leurs selles pour analyse.

À partir des données recueillies (génomiques, transcriptomiques et métabolomiques), de nombreuses différences sont apparues entre le microbiote des souris obèses exposées au CO et celui des animaux qui n’avaient pas reçu le traitement. « Au moins une vingtaine de souches bactériennes associées à l’obésité dans différentes études, qui ont un effet protecteur ou au contraire délétère, sont modifiées par le traitement à base de CO », expliquent Roberta Foresti et Roberto Motterlini. L’une d’entre elles, Akkermansia muciniphila, connue pour être bénéfique sur le plan métabolique chez la souris comme chez l’humain, devient par exemple très abondante après le traitement par CORM-401 alors qu’elle est fortement déficitaire en cas d’obésité. « Nous observons également la restauration d’une activité normale du microbiote, telle qu’observée chez les sujets sains : les marqueurs associés à la respiration bactérienne, à leur métabolisme énergétique ou la production d’acides aminés se normalisent. Il semble que le CO reprogramme le microbiote et le fait repasser d’un état malade à un état sain », clarifient les chercheurs. Ces changements sont en outre associés à une amélioration de plusieurs paramètres cliniques, avec notamment un meilleur équilibre glucidique et une diminution de la résistance à l’insuline, phénomène délétère qui précède l’apparition d’un diabète.

Perspectives cliniques

« Cette molécule CORM-401 est très prometteuse. Pour autant, des études de toxicologie restent à effectuer avant d’envisager son évaluation chez l’humain. Aucun effet indésirable évident n’a été observé chez la souris à l’issue d’un traitement de trois mois, mais nous devons poursuivre le développement préclinique sur d’autres modèles animaux pour nous assurer de sa sécurité d’utilisation », concluent Roberta Foresti et Roberto Motterlini. Affaire à suivre…

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Roberta Foresti, professeur de biochimie à l’Université Paris-Est-Créteil, et Roberto Motterlini est directeur de recherche Inserm, travaillent à l’Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB, unité Inserm 955) à Créteil. 

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Source : D.E. Benrahla et coll. An orally active carbon monoxide-releasing molecule enhances beneficial gut microbial species to combat obesity in mice. Redox Biol, 2024 Jun;72:103153. doi : 10.1016/j.redox.2024.103153.

Autrice : A. R.

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