Maladie de Parkinson précoce et sévère : identification d’un nouveau gène impliqué

Un nouveau gène muté impliqué dans une forme précoce et sévère de la maladie de Parkinson vient d’être identifié. La protéine qu’il code, VPS13C, est indispensable à la protection des neurones. Non seulement cette découverte améliore la connaissance de la maladie, mais elle ouvre de nouvelles voies thérapeutiques et améliore le diagnostic de ces formes rares de la maladie.

Un nouveau gène impliqué dans une forme précoce et très sévère de la maladie de Parkinson vient d’être découvert. Son nom : VPS13C. Certaines mutations de ce gène sont associées à une maladie débutant avant l’âge de 40 ans, avec une évolution rapide et sévère caractérisée par un handicap physique majeur nécessitant l’usage d’un fauteuil roulant au bout de quelques années et un déclin cognitif menant rapidement à la démence. Ces formes sont heureusement très rares. 

Etude de familles consanguines

Environ la moitié des cas précoces de la maladie de Parkinson est due à des mutations des gènes PINK1 et PARK2. Ces mutations altèrent le renouvellement normal des mitochondries, les centrales énergétiques des cellules, qui permettent entre autres l’élimination des déchets cellulaires. Ces organites cellulaires sont pour ainsi dire indispensables à la survie des neurones. Mais chez les autres patients atteints de forme précoce de la maladie, les cliniciens ignorent quels sont les gènes dont la dysfonction est responsable de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et du début de la maladie. 

Pour en savoir plus et tenter d’identifier de nouveaux gènes incriminés, des chercheurs ont étudié le génome de 62 malades issus de 52 familles provenant du pourtour méditerranéen, présentant toutes une consanguinité. Ces individus avaient tous développé une maladie de Parkinson précoce, non associée à des mutations des PINK1 ou PARK2. « Ce type de population permet de concentrer des facteurs génétiques impliqués dans une maladie et d’augmenter la fréquence des mutations trouvées sur un gène pouvant être responsable de cette maladie », rappelle Suzanne Lesage, coauteur des travaux, chercheuse à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière* (Paris). Les chercheurs avaient donc bon espoir de mettre la main sur des mutations originales. 

Un nouveau gène d’intérêt

Les chercheurs ont donc analysé le génome de ces 62 individus, à la recherche de mutations homozygotes rares pouvant conduire à la synthèse des protéines tronquées. Cette étape longue et coûteuse leur a permis d’identifier des mutations affectant une trentaine de gènes potentiellement associés à la maladie, notamment le gène VPS13C. Ils ont ensuite séquencé ces différents gènes chez 1 348 autres patients européens, eux-mêmes atteints de formes précoces de la maladie de Parkinson. 

Des mutations hétérozygotes altérant le gène VPS13C (et la protéine qu’il code) ont été retrouvées chez deux de ces patients. Aucune mutation n’a pu être mise en évidence dans les autres gènes étudiés au sein de cette population de malades. 

Le rôle crucial des mitochondries

L’étape suivante a consisté à confirmer le lien entre ces mutations et la dégénérescence des neurones. Pour cela, les chercheurs ont travaillé in vitro, en inactivant le gène VPS13C dans des modèles cellulaires. Ils ont alors observé une dysfonction des mitochondries et leur dégradation rapide suite à l’intervention de protéines codées par les gènes PINK1 et PARK2. « La protéine VPS13C mutée augmente la vulnérabilité des mitochondries au stress. Son intégrité est donc nécessaire au maintien de la fonction mitochondriale. Elle joue apparemment un rôle clé pour la protection des neurones », explique Suzanne Lesage. 

Ce résultat apporte une meilleure compréhension des mécanismes neurodégénératifs associés à la maladie et ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques. « L’identification du gène VPS13C devrait également permettre d’améliorer le diagnostic de ces formes très sévères de la maladie, afin de les prendre en charge au plus vite », conclut-elle.